半岛电子跟着呆板人流程自愿化(RPA)以及AI手艺的无间成熟，药物告诫数字化无间升级改造，完毕了ICSR递交正派的RPA改造和AI施行，依照分歧地域禁锢机构条件自愿实施合联ICSR递交诚信，下降药物告诫本钱和擢升效能，完毕企业药物告诫的数字化转型。

　　[摘要]药物告诫是药品全人命周期质地处理的主要实质，是确保公家用药安闲的主要机谋。我国首版《药物告诫质地处理典范》(GVP)的宣告促使了我国药物告诫才能的摆设。设备健康我国药物告诫轨造和系统是目下药品禁锢机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待处理的庞大题目和离间。个例安闲性申诉(ICSR)递交质地保障系统摆设，是推动企业药物告诫轨造摆设和当局与企业危机疏通的有用处径。本研讨基于国表里医药企业正在ICSR递交中面对着的术语分歧、体例对接丰富性以及递交合规性条件等方面的离间，依据周到质地处理(TQM)“人、机、料、法、环”思绪，对ICSR递交质地保障中的职员条件、讯息体例、数据质地、准则法式、质地认识和诚信文明等重心举行理解，以满意当局和企业危机疏通经过中的药物告诫条件。

　　药品安闲事合公民集体身体强健和人命安闲。2019年8月26日颁发的《中华公民共和国药品处理法》明晰 “国度设备药物告诫轨造，对药品不良响应及其他与用药相合的无益响应举行监测、识别、评估和担任”。2021年5月10日国务院办公厅宣告的《国务院办公厅合于周到强化药品禁锢才能摆设的施行成见》(〔2021〕16号)提出“摆设国度药物告诫系统”“拟定药物告诫质地处理典范”等。2021年5月13日，国度药品监视处理局宣告的我国首版《药物告诫质地处理典范》(GVP)，进一步促使了我国药物告诫才能的摆设。设备健康我国药物告诫轨造和系统是目下药品禁锢机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待处理的庞大题目和离间。

　　GVP条件MAH将“药品不良响应申诉合规性”的质地担任目标纳入合座GVP质地对象。向禁锢机构递交个例安闲性申诉(individual case safety reports，ICSR)是药物告诫运动中一项根底性、合规性、高频率职业。MAH或发展药物临床试验的药品注册申请人应依照准则规章的递接壤限、时限及方法，实时、凿凿地实现递交条件。ICSR递交可采用电子传输方法。设备、保管和保卫ICSR递交合联流程和文献记载，是药物告诫审计或禁锢机构的查抄项之一。

　　ICSR递交虽是扫数安闲性申诉处理流程中的扫尾职业，但却又是GVP合规性的影响目标之一。若映现高频或大宗的申诉延迟递交，依照药企的质地处理系统，或者将被记载为发掘项诚信。目前，国内企业ICSR递交经过中的质地保障存正在较多题目，须要进一步梳理各合节、理清流程和明晰枢纽因素等。鉴于此，本研讨模仿国际人用药品注册手艺协作会(ICH)指南文献和施行体验，理解和总结目下国内个例药品不良响应申诉以E2B Gateway方法递交经过中面对的题目，梳理ICSR递交经过中质地保障重心，以期为远大药物告诫从业职员供应施行参考。

　　药物告诫是药品全人命周期质地处理的主要实质，药物告诫轨造的设备是确保公家用药安闲的主要保护。禁锢机构施行强造性处理的手艺支持征求国内已施行的不良响应监测和申诉处理合联准则、ICH宣告的手艺指南，以及来日的数据处理手艺典范等(见表1)。目下国表里药物告诫轨造依然与互联网手艺相交融，ICSR和按期安闲性更新申诉(PSUR)也已完毕电子化流程安排和施行。

　　申办者递交ICSR，实质应该完美、典范、凿凿，契合合联条件。个中“递交”，英文submission，指MAH或药品注册申请人按递交正派，正在规章时限内向禁锢机构递交满意条件的ICSR，并得到确切回执的完美经过。“递交”现已成为环球药物告诫行业民风用语。基于原因国和递交国的分歧，ICSR递交有两品种型。当原因国与递交国沟通，则称为国内递交；如原因国与递交国分歧，则称为跨国(环球)递交。

　　禁锢机构，英文可默示为Health Authority或Regulatory Authority，欧盟常默示为National Competent Authority，凡是指国度层面的药品监视处理部分/机构。我国与药物告诫合联的禁锢机构要紧征求国度药品监视处理局药月旦判核心/国度药品不良响应监测核心和国度药品监视处理局药品审评核心。常见的表洋药品禁锢机构有欧洲药品处理局(EMA) 、美国食物药品处理局(FDA)、英国药品和强健产物处理局(MHRA)、韩国食物和药品安整个(MFDS)和日本药物及医疗东西处理局(PMDA)等。

　　医药行业举动强造性禁锢的行业，须要与禁锢机构连结亲昵疏通，转达药品安闲性讯息；从药品禁锢角度，我国明晰规章“药品处理应该以公民强健为核心，保持危机处理、全程管控、社会共治的法则，设备科学、苛酷的监视处理轨造，周到擢升药品德地，保护药品的安闲、有用、可及”。

　　ICH E2B要紧是相合ICSR数据电子传输的系列指南文献。E2B Gateway递交，又称网合递交，指数据互换任职，即ICSR通过体例对体例的方法传输，发送方依据 ICH E2B(R2/R3)或其他ICH成员国/区域指南的E2B指点法则，以E2B典范向接管方举行数据电子传输(EDI)的方法，并得到正向结果的完美经过，Gateway属于EDI传输。

　　基于讯息化体例的ACK(acknowledgement，确认)递交回执是一种文献讯息，是合照发送方发送可扩展标识讲话(ICSR XML)文档的照料情形，发送方可依据ACK文献讯息采用进一步的照料门径。ACK征求ICSR XML文档讯息合座照料情形和每份ICSR的接管情形。每份ICSR接管腐化的形容由多个条件构成，条件之间利用分号分开，每个条件形容数据元素验证腐化的因为，或是元素之间合系性验证腐化的因为。

　　目下，医药行业中对“个例申诉向禁锢机构递交”的药物告诫专业术语名称称呼分歧半岛电子，如“申诉”和“递交”，而我国GVP常采用“提交”一词。CIOMS VI职业组申诉中曾提到为了简单，有时或者会混用“申诉”和“递交”两个术语。然而，因“申诉”和“递交”对应的英文判袂为“reporting”和“submission”，本研讨以为二者存正在素质分歧 。

　　当片面或机构向药物告诫处理部分申诉不良事情时，此处“向药物告诫部分申诉”和“向禁锢机构申诉”的寓意并不沟通。若都利用“申诉”一词，或者会变成：①未提及“申诉”对象，易搅浑；②舛错以为一朝向禁锢机构申诉，会对企业倒霉，或者会影响内部不良事情上报率。因而，本研讨倡议医药企业内部、各机构上下须同一对“递交”术语的认识。

　　2003年，ICH E2B职业组修订E2B(R2)指南；2005年5月，宣告修订版E2B(R3)并供公家商议；2012年11月，实现第4阶段ICSR电子传输指南(E2B)的宣告布置。目前，征求巴西、欧洲、美国、加拿大和日本等多个国度和地域(见表2)已入手施行E2B(R3)法式。2017年6月，我国出席ICH，2018年6月成为ICH 处理委员会成员，促使了我国药品禁锢与国际药品禁锢的敏捷接轨，入手合用ICH各级指点文献。将个例申诉递交至禁锢机构是企业的主体负担，固然国内大部门企业尚不明白E2B内在和流程，但我国2018年宣告的《药物临床试验时代安闲性数据敏喜申诉的法式和轨范》明晰了可疑且非预期告急不良响应(SUSAR)申诉务必以E2B(R3)法式举行递交。

　　跟着我国医药企业的敏捷生长以及国际化经过的紧急需求，医药企业向表洋禁锢机构递交ICSR的频率越来越高。日本PMDA、欧盟EMA、韩国MFDS等表洋禁锢机构明晰条件，医药企业递交的ICSR务必恪守E2B(R3)法式，纵然具有成熟质地处理系统和药物告诫体例的跨国公司也不不同。而医药企业数据库能否与禁锢机组胜利对接，裁夺了ICSR递交的合规性。

　　目下因很多国度已入手利用或升级至ICH E2B(R3)，因此本地药物告诫禁锢机构和医药企业的药物告诫数据库均面对着体例对接和电子传输经过中的各式离间。对医药企业而言，要紧面对着疏通方法、报错理解和体例升级等实际题目。①疏通方法方面，医药企业正在正式递交ICSR前，须要提前实现与禁锢机构的体例对接测试；正在对接测试合节经过中或者会涉及与禁锢机构的面临面疏通，以及仅通过Jira(一种正在线提交讯息的疏通方法)相干互动等非直接的疏通，因此或者面对讲话欠亨的离间。②报错理解方面，体例测试经过中，所递交的ICSR映现递交回执的报错情形，但对应的区域指南(如《个例安闲性申诉 E2B(R3)区域施行指南 》)并未明晰指出诚信，因此或者面对无间试错的离间。③体例升级方面，无论是表洋药物告诫数据库，仍旧国内自立研发的数据库，均须要发展环球ICSR递交营业，部门国度条件依照本土讲话举行递交，有的体例条件具备承载环球营业、加大开荒和升级及讲话翻译的需求，因此或者面对开荒升级的时限离间。

　　其它，医药企业正在某些国度递交ICSR还面对文献合规性条件的离间。ICSR递交的合规性，目前各国尚无全体的量化目标。欧盟EMA的GVP以及我国首版GVP提到质地处理及合规性条件，个中ICSR递交合规性是个中主要的构成部门。然而，EMA的GVP以及我国首版GVP均未明晰ICSR递交合理的质地目标及其全体的合规阈值。因而，药物告诫从业职员正在拟定ICSR递交质地目标时面对着“无章可循”的离间。

　　基于药物告诫轨造施行ICSR递交所面对的各式离间和不确定情形，本研讨倡议采用周到质地处理(TQM)思绪，从“人、机、料、法、环”(5M1E)角度，确定ICSR递交合联的职员、工全体例、数据、流程和企业文明等方面的质地保障重心。

　　ICSR递交职员凡是分为3种情形：专职、表包及兼职(脚色)。①当月度递交ICSR文献量抵达几百份以上、涉及环球多个国度、须要举行翻译时，可探求树立专职递交职员，乃至是专职递交团队。②当月度递交ICSR文献量络续平静正在较大数目(百份以上，几百份以下)，文献中上市后反应数据和上市前后境表申诉等也时时涉列，企业内部又无足够职员实现ICSR递交职业，可能正在商定流程及质地条件的根底上，酌情探求第三方任职商来负责递交职业。③当月度递交ICSR文献量少于百份景遇时，倡议由ICSR照料职员负责ICSR递交职责。ICSR照料职员看待ICSR递交的熟谙水平、企图职业以及题目照料和鉴定上更具上风，特地是看待跨国医药企业，时时见面对ICSR递交须要契合各国国情和禁锢条件、讲话翻译转化等职业，因此本地药物告诫ICSR照料职员负责禁锢机构的ICSR递交职业或者更为适宜。

　　“互联网＋药品禁锢”施行和用命ICH指南条件的境遇下，医药企业务必具备ICSR递交的器械或体例半岛电子，征求ICH E2B法式的药物告诫数据库、各国特定的文献递交法式和药物告诫术语库翻译辅帮器械等。

　　①采用ICH E2B典范的药物告诫数据库或者已成为药物告诫系统中的最低法式之一。正在数据库中摆设分歧的药监机构端口，完毕E2B Gateway电子递交成为当下造药工业界的主流。ICH E2B字段多达300多个，每个数据元素均有特定的验证法式。因而，正在选拔数据库时，须要确认是否满意ICH E2B典范和契合ICH E2B(R3)法式。

　　②保障递交的ICSR质地需满意各国特定的文献递交法式。跨国医药企业应拥有环球同一讲话法式的数据库；凡是以英语举动数据库的要紧讲话，环球各个国度利用英文举行递交文献的录入和照料；对非英语国度半岛电子，正在文献照料实现后，或者须要对文献中的部门字段或整个字段举行翻译，以本地讲话的ICSR举行递交。我国以中文举动数据库要紧讲话的医药企业，须要减少英语或日语或其他语种的附庸数据库，满意主讲话国度以及非主讲话国度的数据照料和文献递交。全体做法征求正在各个国度ICH E2B(R3)法式的根底上补充区域字段，如我国、欧盟、韩国、日本均有区域字段，满意本地禁锢机构的ICSR递交条件；药物告诫数据库需满意可导出区域禁锢特定条件的表格，如Word、PDF文献景象和E2B XML的条件。

　　③ICSR质地保障须要具备药物告诫术语库的翻译辅帮器械。跟着人为智能(AI)越来越渊博地运用于数据照料，药物告诫范畴特定的术语翻译气概、翻译条件及法式可通过药物告诫翻译辅帮器械和术语影象卡库完毕，同时还可连结多种讲话转换性能，进一步擢升ICSR递交的职业效能。

　　强化所递交的ICSR数据质地征求强化原始数据的可用性、文献照料的凿凿性和文献结果的可展现性等质地条件。

　　①强化所递交ICSR的原始数据质地。ICSR原始数据的搜聚经过应尽量确切、完美、凿凿；向禁锢机构递交的ICSR均为有用文献，非有用文献则须要随访。应尽或者随访或核实，得到更为精确的讯息，更科学、客观地评估药物－事情组合的合系性。

　　②强化所递交ICSR照料的凿凿性。ICSR须要有同一的录入指南或操作手册等典范，同时药物告诫体例中须要摆设相应的校验性能，征求逻辑校验、E2B校验、质地担任(QC)帮手等器械，可擢升ICSR照料质地，可下降后续查抄和审计的禁锢本钱。

　　③强化所递交ICSR的结果可展现性。须要将全部ICSR递交运动的经过和结果的记载文献按存档举行处理，正在药物告诫数据库或其他文档处理体例中举行存储，以备药品禁锢机构查抄和审计时随时调阅。

　　各国药物告诫轨造征求GVP等合联准则犬牙交错，须要络续跟踪准则转变，举行汇总、下载和存档，并加以理解息争读，实时更新药物告诫职业流程。须要时，须要探求减少人力资源和举措筑立的参加，以录取三方药物告诫委托任职。基于本地功令准则和禁锢机构的质地条件，须要设备一套完美的ICSR递交处理系统文献并酿成同一法式，以典范ICSR递互换程，如ICSR递互换程文献征求法则性条件、法式操作流程和质地处理流程等。见表3。

　　ICSR递交胜利的法式是正在规章时分内递交至禁锢机构，并能接管到确切的ACK回执或界面胜利提交的提示。目下国际上尚无同一通用的ICSR递交合规性的质地法式，各式要素都或者惹起ICSR递交的延迟，医药企业或机合正在实际职业中或者无法齐备做到100%的合规条件。所以，正在设定ICSR递交的质地目标时，可依据ICSR文献量合理树立递交合规率，如可依据欧盟和MHRA及药物告诫行业通用正派，倡议以98%举动递交合规对象；可依据部门禁锢机构指点文献设定低于95%告诫线 深化递交ICSR的时限和诚信认识

　　ICSR递交申报者须要坚守时限认识、诚信认识，确保ICSR递交的实时、确切和有用性。ICSR递交有苛酷的时限条件。按ICH E2A条件，环球看待上市前SUSAR申诉的递交时限为7/15 d，而上市后申诉的递交时限略有分歧；上市后申诉的递交按我国药监条件为15/30 d。我国首版GVP条件“个例药品不良响应申诉应该按规章时限条件提交。告急不良响应尽速申诉，不迟于获知讯息后的15日，非告急不良响应不迟于获知讯息后的30日。跟踪申诉依照个例药品不良响应申诉的时限提交。申诉时限的肇始日期为MAH初度获知该个例药品不良响应且契合最低申诉条件的日期”。所以，ICSR申诉的转达者(或者是企业内部员工)应尽或者正在获知的24 h内举行上报；对ICSR申诉的照料者诚信，应正在录入、QC、医学评审、申诉实现锁定及递交性鉴定等节点上，依照规章的时限实现职业。纵然ICSR递交合规率是一个光鲜量化特性的质地目标，正在ICSR递交实施经过中，应永远苛酷坚守以实情为凭据，连结不作假和诚信为本的职业素养，从而络续擢升ICSR递交质地。

　　药物告诫轨造ICSR递交举动质地处理中的主要合节，通过TQM质地处理的“人、机、料、法、环”思绪，依然可能拆分出诸多质地担任细节，如职员条件、讯息体例、数据质地、流程法式和时限诚信认识等因素，以提升ICSR递交禁锢机构的凿凿性和实时性。跟着呆板人流程自愿化(RPA)以及AI手艺的无间成熟，药物告诫数字化无间升级改造，完毕了ICSR递交正派的RPA改造和AI施行诚信，依照分歧地域禁锢机构条件自愿实施合联ICSR递交，下降药物告诫本钱和擢升效能，完毕企业药物告诫的数字化转型。半岛电子诚信药物防备轨造中个例安详性讲述(ICSR)递交质地确保重生理解